ایکسازومیب

مکانیسم اثر

مهار برگشت پذیر پروتئازوم ها ( مجموعه انزیمی که هوموستاز پروتئین را درون سلول تنظیم می کند)

فعالیت chymotrypsin-like زیر واحد beta 5 پروتئازوم 20S را مهار می کند که منجر به فعال سازی آبشار های سیگنالی و آپوپتوز می شود.

فارماکوکینتیک

جذب :

فراهمی زیستی: 58٪

پیک اثر: 1 ساعت

وعده های غذایی پرچرب AUC را 28٪ و Cmax را 69% کاهش میدهد.

توزیع: Vd: 543 L

پروتئین بایندینگ : 90%

متابولیسم: کبدی :
متابولیسم توسط آنزیم های CYP متعدد و پروتئین های غیر CYP

ایزوفرم های ممکن CYP درگیر در متابولیسم شامل CYP3A4 ، 1A2 ، 2B6 ، 2C8 ، 2D6 ، 2C19 و 2C9

دفع: 62٪ ادرار (<3.5٪ بدون تغییر)؛ 22٪ مدفوع

نیمه عمر:.9.5 روز

کلیرانس: 1.9 L/hr

AUC در بیماران با نارسایی شدید کلیه و دیالیزی 39% افزایش می یابد.

AUC در بیماران با نارسایی متوسط تا شدید کبدی 20% افزایش می یابد.

موارد مصرف ایکسازومیب

مولتیپل میلوما

مولتیپل میلوما: درمان میلوما مولتیپل (در ترکیب با لنالیدومید و دگزامتازون) در بیمارانی که حداقل یک درمان قبلی را دریافت کرده اند

مقدار مصرف ایکسازومیب

ANC بایستی > 1,000/mm³و پلاکت > 75,000/mm³ و سمیت های nonhematologic نیز باید در حد پایه و یا کمتر از گرید 1 باشد تا سیکل جدید درمانی آغاز شود.

برای کاهش خطرفعالیت مجدد ویروس هرپس زوستر ، پیشگیری ضد ویروسی را در نظر بگیرید.

خوراکی: 4 میلی گرم یک بار در هفته در روزهای 1 ، 8 و 15 یک چرخه درمانی 28 روزه (در ترکیب با لنالیدومید و دگزامتازون)

اگر دوز به تأخیر افتاده یا از دست رفته است ، تنها در صورتی که تا دوز بعدی 72 ساعت زمان باقی باشد، دارو راتجویز کنید.

دوز را دوبرابر نکنید و در صورت استفراغ، دوز را تکرار نکنید و دوز بعدی را در موعد مقرر مصرف کنید.

اختلال کبدی

خفیف: بدون نیاز به تنظیم دوز

متوسط (TB>1.5-3 x ULN) یا شدید (TB>3 ULN): مقدار شروع دوز را به 3 میلی گرم کاهش دهید

درجه سمیت کبدی 3-4 در طول درمان: درمان را تا زمان بهبودی به حالت پایه و یا بهبود تا درجه 1 یا پایین تر متوقف کنید.

اختلال کلیوی:

خفیف تا متوسط: بدون نیاز به تنظیم دوز

شدید (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) یا ESRD که نیاز به دیالیز دارد: مقدار شروع دوز را به 3 میلی گرم کاهش دهید.

ixazomib قابل دیالیز نیست و بنابراین بدون توجه به زمان دیالیز قابل تجویز است.

کاهش دوز:

کاهش اول به: 3 میلی گرم

کاهش دوم به: 2.3 میلی گرم

اگر قادر به تحمل 2.3 میلی گرم نیست؛ درمان را قطع کنید
ترومبوسیتوپنی:

تعداد پلاکت ها < mm³/300000

از تجویز ایکسازومیب و لنالیدومید تا زمانی که تعداد پلاکت حداقل mm³/300000 باشد ، خودداری کنید.

پس از بهبودی ، مطابق اطلاعات تجویز دارو، لنالیدومید را با دوز پایین بعدی از سر بگیرید و ixazomib را طبق آخرین دوز خود از سر بگیرید.

اگر تعداد پلاکت دوباره به کمتر از mm³/300000 کاهش یافت ، ixazomib و lenalidomide را تا زمانی که تعداد پلاکت حداقل

mm³/300000 شود، قطع کنیم.

نوتروپنی:

از تجویز ایکسازومیب و لنالیدومید تا زمانی که ANC حداقل mm³ /500 باشد ، خودداری کنید

طبق دستورالعمل های کلینیکی ، اضافه کردن G-CSF را در نظر بگیرید.

پس از بهبودی ، مطابق اطلاعات تجویز دارو، لنالیدومید را با دوز پایین بعدی از سر بگیرید و ixazomib را طبق آخرین دوز خود از سر بگیرید.

اگر ANC دوباره به کمتر از mm³ /500 کاهش یافت ، ixazomib و lenalidomide را تا زمانی که ANC حداقل

mm³ /500 شود، قطع کنیم.

راش:

درجه 2 یا 3:

لنالیدومید را تا زمان بهبودی بثورات تا درجه 1 قطع کنید.

پس از بهبودی ، مطابق اطلاعات تجویز دارو، لنالیدومید را با دوز پایین بعدی از سر بگیرید

اگر دوباره بثورات درجه 2 یا 3 رخ داد ، ixazomib و lenalidomide تا زمانی که بثورات بهبود نیافته ، قطع کنید.

پس از بهبودی ، مطابق اطلاعات تجویز دارو، لنالیدومید را با دوز پایین بعدی از سر بگیرید و ixazomib را طبق آخرین دوز خود از سر بگیرید.

درجه 4:

توقف درمان با ixazomib

نوروپاتی محیطی:

درجه 1 با درد یا درجه 2:

ایکسازومیب را تا زمان بهبودی نوروپاتی محیطی تا گرید1 بدون درد یا سطح اولیه بیمارقطع کنید.

پس از بهبودی ، ixazomib را طبق آخرین دوز خود از سر بگیرید

درجه 2 با درد یا درجه 3:

قطع مصرف ایکسازومیب

پس از بهبودی ، ixazomib را با دوز پایین بعدی از سر بگیرید.

درجه4:

رژیم درمانی را قطع کنید

موارد منع مصرف

حساسیت به ایکسازومیب و سایر اجزای فرمولاسیون

عوارض جانبی ایکسازومیب

>10%

قلبی عروقی: ورم محیطی (25٪)

سیستم عصبی مرکزی: نوروپاتی محیطی (28٪ ؛ درجه 3: 2٪) ، نوروپاتی حسی محیطی (19٪)

پوستی: بثورات پوستی (19٪)

دستگاه گوارش: اسهال (42٪) ، يبوست (34٪) ، حالت تهوع (26٪) ، استفراغ (22٪)

هماتولوژیک و انکولوژیک: ترومبوسیتوپنی (78٪ ؛ گرید 3/4: 26٪) ، نوتروپنی (67٪ ؛ گرید 3/4: 26٪)

عضلانی و اسکلتی: کمردرد (21٪)

چشم: بیماری چشم (26٪)
تنفسی: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (19٪)

1%-10%

کبدی: نارسایی کبدی (6٪)

عفونت: هرپس زوستر (4٪ ؛ <1٪ با پیشگیری ضد ویروسی)

چشم: تاری دید (6٪) ، التهاب ملتحمه (6٪) ، xerophthalmia (5٪)

<1%

هپاتیت کلستاتیک ، هپاتیت هپاتوسلولار ، هپاتوتوکسیسیته، استاتوز کبد ، نوروپاتی حرکتی محیطی ، سندرم لوکوانسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر ، سندرم استیونز-جانسون ، سندرم Sweet's ، thrombotic thrombocytopenic purpura ، transverse myelitis ، سندرم tumor lysis

تداخلات دارویی

افاویرنز , بوسنتان , کاربامازپین , کلاریترومایسین , انزالوتامید , داروناویر , نفازودون , انکورافنیب , ایووزیدنیب , فدراتینیب , تیپراناویر , نیکاردیپین , کوبیسیستات , دلاویردین , کونیواپتان , استری پنتول , ساکویی ناویر | ساکیناویر , ایندیناویر , ریتوناویر , لوپیناویر , نلفیناویر , فوسامپرناویر , دابرافنیب , اتراویرین , لوماکافتور / ایواکافتور , واکسن مننگوکوک کنژوگه

شدید و نیاز به تغییر دارو: آپالوتامید ، بوسنتان ، کاربامازپین ، دابرافنیب ، دگزامتازون ، انزالوتامید ، اسلی کاربازپین استات ، اتراویرین ، فوس فنیتوئین ، ایوازیدینیب ، میتوتان ، نفسیلین ، نویراپین ، اکس کاربازپین ،پالی فرمین ، پنتوباربیتال ، فنوباربیتال ، فنی توئین ، پریمیدون ، ریفابوتین ، ریفاپنتین ، St John's Wort

نیاز به مانیتور دقیق: انکورافنیب ، فدراتینیب ، سیپونیمود ، استریپنتول ، تکوویریمات

خفیف: اتازاناویر ، کلاریترومایسین ، کوبیسیستات ، کونیواپتان ، داروناویر ، دلاوردین ، فوسامپرناویر ، گریپ فروت ، ایدلالیزیب ، ایماتینیب ، ایندیناویر ، ایزونیازید ، کتوکونازول ، لوپیناویر ، نفازودون ، نلفیناویر ، نیکاردیپین ، پساکونازول ، ریتوناویر ، ساکوییناویر ، تیپراناویر ، وریکونازول

نکات قابل توصیه

ترومبوسیتوپنی گزارش شده طی platelet nadirs که معمولاً بین روزهای 14 تا 21 هر سیکل 28 روزه رخ میدهد و با شروع سیکل بعدی درمان به حالت اولیه بر میگردد. تعداد پلاکت ها حداقل 1 باردر ماه در طول معالجه مانیتور شود. به ویژه طی 3 دوره اول درمان مانیتور دقیق لازم است.

اسهال ، یبوست ، حالت تهوع و استفراغ گزارش شده است ، گاهی اوقات استفاده از داروهای ضد اسهال ، آنتی بیوتیک ها و مراقبت های حمایتی مورد نیاز لست.

نوروپاتی محیطی: بیشترین واکنش گزارش شده نوروپاتی حسی محیطی است. نوروپاتی محیطی جدید یا بدتر ممکن است به اصلاح دوز نیاز داشته باشد.

ادم محیطی: دوز دگزامتازون و ایکسازومیب را برای گریدهای 3 و 4علایم، مجددا تنظیم کنید.

واکنشهای پوستی گزارش شده است كه شایع ترین انواع آن بثورات ماكوپوپولار و ماكولار است. در صورت مشاهده علایم

> grade 2 به اقدامات حمایتی و تنظیم دوز نیاز است.

آسیب کبدی ناشی از دارو،استاتوزیس کبدی ، هپاتیت کلستاتیک گزارش شده است. به طور منظم آنزیم های کبدی را بررسی کنید و دوزدارو را برای علائم درجه 3 یا 4 تنظیم کنید

عفونت هرپس زوستر گزارش شده است. برای کاهش خطر فعال شدن مجدد این ویروس در طول درمان ، استفاده از ضد وسروس ها رادر نظر بگیرید

از تجویز همزمان با القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید

Ixazomib

اطلاعات دارویی ایکسازومیب