اطلاعات دارویی تولکاپون

تولکاپون یک مهارکننده انتخابی و برگشت پذیر کاتکول-o-متیل ترانسفراز (COMT) است. با حضور یک مهارکننده دکربوکسیلاز (به عنوان مثال ، کربی دوپا) ، COMT مسیر تخریب اصلی لودوپا است. مهار COMT منجر به پایداری بیشتر لودوپا در پلاسما و افزایش فعالیت دوپامینرژیک مرکزی می شود.

جذب:

سریع

فراهمی زیستی:65-85%

توزیع:

9L

متابولیسم:

کبدی ، از طریق گلوکورونیداسیون ، به متابولیت غیرفعال (> 99٪)

حذف:

نیمه عمر: 2 تا3 ساعت

ادرار (60٪ به عنوان متابولیتها ، 0.5٪ به عنوان داروی بدون تغییر). مدفوع (40٪)

زمان پیک اثر:2 ساعت

پروتئین بایندینگ: >99.9%

کلیرانس: 7 L/hr

 این دارو همراه با لوودوپا و کربی دوپا برای درمان علائم و نشانه های بیماری ایدیوپاتیک پارکینسون در بیماران دارای نوسانات حرکتی که به سایر روش های درمانی پاسخگو نیستند.

بیماری پارکینسون: ( نشانه های بیماری پارکینسون)
ابتدا 100 میلی گرم 3 بار در روز به عنوان مکمل لوودوپا / کاربی دوپا.
فقط در صورت توجیه مزایای بالینی ممکن است به 200 میلی گرم 3 بار در روز افزایش یابد (تعیین دوز بر اساس بروز افزایش ALT).

توجه: ممکن است دوز لوودوپا با شروع تولکاپون کاهش یابد (متوسط کاهش در مطالعات بالینی 30٪ بوده است). 70٪ از بیماران در دوز لوودوپا> 600 میلی گرم نیاز به کاهش دوز لوودوپا در آزمایشات بالینی دارند. بیماران مبتلا به دیسکینزی متوسط تا شدید قبل از شروع نیز احتمالاً نیاز به کاهش دوز دارند.

حساسیت به تولکاپون یا هر یک از اجزاء فرمولاسیون.

 بیماران مبتلا به بیماری کبدی یا سابقه آسیب کبدی ناشی از تولکاپون.

تاریخچه رابدومیولیز غیر تورماتیک یا هایپرپیرکسی و سردرگمی بالقوه مربوط به دارو

>10%

قلبی عروقی: افت فشار خون بالا (17٪)

سیستم عصبی مرکزی: خواب آلودگی (14٪ تا 32٪) ، اختلال خواب (24٪ تا 25٪) ، توهم (8٪ تا 24٪) ، دیستونی (19٪ تا 22٪) ، افزایش رویا (16٪ تا 21٪ ) سرگیجه (6٪ تا 13٪) ، گیجی (10٪ تا 11٪) ، سردرد (10٪ تا 11٪)

دستگاه گوارش: حالت تهوع (28٪ تا 50٪) ، اسهال (16٪ تا 34٪؛ شدید: 3٪ تا 4٪) ، بی اشتهایی (19٪ تا 23٪)

عضلانی و اسکلتی عصبی: دیسکینزی (42٪ تا 51٪) ، گرفتگی عضلات (17٪ تا 18٪)

10%-1%

قلبی عروقی: سنكوپ (4٪ تا 5٪) ، درد قفسه سینه (1٪ تا 3٪) ، افت فشار خون (2٪) ، تپش قلب
سیستم عصبی مرکزی: خستگی (3٪ تا 7٪) ، از بین رفتن تعادل (2٪ تا 3٪) ، پاراستزی (1٪ تا 3٪) ، احساس سوزش (1٪ تا 2٪) ، اضطراب (1٪) ، سرخوشی (1٪) ، بیش فعالی (1٪) ، ضعف (1٪) ، هراس (1٪) ، تحریک پذیری (1٪) ،اختلال ذهنی (1٪) ، افسردگی ، ناتوانی عاطفی ، hypoesthesia، اختلال گفتاری ، سرگیجه

پوستی: دیافورز (4٪ تا 7٪) ، آلوپسی (1٪) ، بثورات پوستی

دستگاه گوارش: استفراغ (8٪ تا 10٪) ، یبوست (6٪ تا 8٪) ، درد شکم (5٪ تا 6٪) ، زریوستومی (5٪ تا 6٪) ، سوء هاضمه (3٪ تا 4٪) ، نفخ شکم ( 2٪ تا 4٪)

دستگاه تناسلی: عفونت ادراری (5٪) ، هماتوری (4٪ تا 5٪) ، تغییر رنگ ادرار (2٪ تا 3٪) ، اختلال ادرار (1٪ تا 2٪) ، ناتوانی جنسی ، بی اختیاری ادرار

هماتولوژیک و انکولوژیک: خونریزی (1٪) ، نئوپلاسم پوستی (1٪) ، نئوپلاسم رحم (1٪)

کبدی: افزایش ترانس آمینازهای سرم (1٪ تا 3٪؛ 3 برابر ULN ، معمولاً با 6 ماه اول درمان)

عفونت: آنفلوانزا (3٪ تا 4٪) ، سایرعفونت

عضلانی و اسکلتی عصبی: هایپرکینزیا) ≤3٪) ، هیپوکینزیا )≤3٪(، سفتی عضلات (2٪) ، درد گردن (2٪) ، آرتروز (1٪ تا 2٪) ، میالژی ، رابدومیولیز ، لرز

چشم: آب مروارید (1٪) ، التهاب چشم (1٪(

اوتیک: وزوز گوش

تنفسی: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (5٪ تا 7٪) ، تنگی نفس (3٪) ، احتقان سینوس (1٪ تا 2٪) ، برونشیت ، فارنژیت

متفرقه: تب (1٪)

<1%

مدفوع غیرعادی ، ناهنجاری در تفکر ، آبسه ، تغییر در حس بویایی ، فراموشی ، کم خونی ، رفتار ضد اجتماعی ، بی حسی ، آپنه ، تصلب شرایین ، آرتروپاتی ، آسم ، عفونت باکتریایی ، سنگ مثانه ، بیماری مغز ، نئوپلاسم پستان ، سرطان ، علائم قلبی و عروقی، سلولیت ، ایسکمی مغزی ، حوادث مغزی عروقی ، تغییر در میل جنسی ، لرز، کولسیستیت، کوله لیتیاسیس ، کورئوآتتوزیس ، کولیت ، سرفه ، کم آبی ، دلیریوم ، هذیان ، بیماری پوستی ، دیابت ، دیپلوپیا ، بیماری دستگاه اشکی ، زخم اثنی عشر، دیس فاژی،دیسوریا، اگزما ، ادم ، اپیستاکسیس ، اریتما مولتی فرم ، درد مری ، واکنش اکستراپیامیدال ، درد چشم ، ادم صورت ، عفونت قارچی ، فورونکولوز ، آتونی معده ، گاستروانتریت ، کارسینوما دستگاه گوارش ، خونریزی معده ، بیماری ادراری ، گلوکوم، همی پلژیا ، هموفتالموس، فتق،عفونت هرپس زوستر ، سکسکه ، هایپرکلسترمی ، واکنش حساسیت ، هایپرونتیلاسیون ، هیپوکسی ، تشنگی ، لارنژیت ، لوسمی ، واکنش مانیک ، مننژیت ، میوکلونوس ، نئوپلاسم ، نفرولیتیتازیس ، عصبی بودن ، نورالژی ، نوروپاتی ، شب ادراری ، الیگوریا ، زخم مخاط دهان ، اوتالژیا ، اوتیت مدیا ، کارسینوما تخمدان ، درد ، پارانویا ، افیوژن پریکاردیال، پلی اوریا ، سرطان پروستات ، بیماری پروستات ، خارش ، روان پریشی ، ادم ریوی ، بیماری رکتوم ، رینیت ، سبوره ، سیالوره ، تغییر رنگ پوست ، تنوسینوویتیت ، ترومبوسیتوپنی ، ترومبوز ، بیماری زبان ، سوزش ادرار ، احتباس ادرار ، کهیر ، آتونی رحم  ، خونریزی رحم ، واژینیت ، عفونت ویروسی

بریمونیدین , تالیدومید , دیازوکساید , منیزیم سولفات , نیکوراندیل , نیتروپروساید سدیم , درونابینول , کاوا کاوا , نابیلون , پیریبدیل , روفینامید , نافتوپیدیل , نیسرگولین , اوبینوتوزومب , فولکودین , کیناگولید , فلونیترازپام , بروم پریدول , بلونانسرین , کانابیدیول , باربیتورات , بن پریدول , لورمتازپام , لوفکسیدین , پرامپانول , کانابیس , پاراآلدهاید , کلرفنزین | کلرفنسین , برکسانولون , بوپرنورفین , سدیم اکسی بات , تاپنتادول , اورفنادرین , دوکسیلامین , تریمپرازین

الکل، داروهای آنتی سایکوتیک،، باربیتورات ها، داروهای کاهنده فشار خون، برومپریدول، کلرفنسین کاربامات، تضعیف کننده های CNS ، سوبسترا COMT، دیازوکسید، دیمتیندن،اسکتامین، فلونیترازپام، گیاهان دارویی (باخواص کاهنده فشار خون)، داروهای حاوی لوودوپا،

 Alcohol, Antipsychotic Agents,  Blood Pressure Lowering Agents, CNS Depressants, COMTSubstrates, Dimethindene (Topical), Herbs (Hypotensive Properties), Hypotension-Associated Agents, Levodopa-Containing Products,  Monoamine Oxidase Inhibitors, Opioid Agonists, Oxomemazine, Phosphodiesterase 5 Inhibitors, Pipamperone , Prostacyclin Analogues, Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,  Tetrahydrocannabinol,

-در بیماران مبتلا به بیماری سیروز کبدی متوسط ، میزان کلیرانس و Vd حدودا 50٪ کاهش می یابد. اگر بیمار شواهد بالینی در مورد بیماری فعال کبد یا 2 مقدار ALT یا AST بیشتر از ULN نشان داد ، درمان را شروع نکنید.

- به دلیل خطر ابتلا به نارسایی کبدی بالقوه کشنده، تولکاپون فقط در بیمارانی که در هنگام دریافت لوودوپا / کاربی دوپا دچار نوسانات علائمی می شوند و افرادی که پاسخ رضایت بخش و یا کاندیداهای مناسبی برای سایر روشهای درمانی جانبی ندارند ، مناسب است. اگر بهبود بالینی بعد از 3 هفته از درمان مشاهده نشود (صرف نظر از دوز) ، درمان تولکاپون باید قطع شود.

- به پزشک معالج که در صورت افزایش خطر صدمات کبدی ،از تولکاپون استفاده می کند ، به شدت توصیه می شود که بیماران را از نظر صدمات کبدی ضروری کنترل کند. بیماران باید از علائم کلاسیک بیماری کبد (به عنوان مثال ، مدفوع به رنگ زرد) و موارد غیر اختصاصی (به عنوان مثال ، خستگی ، از بین رفتن اشتها ، بی حالی) ، مانیتور شوند

- بیمارانی که شواهدی از آسیب کبدی در هنگام تولکاپون دارند و به دلایلی ازدوره مصرف دارو خارج شده اند ، ممکن است در صورت تجویز مجدد تولکاپون ، در معرض خطر آسیب کبدی قرار گیرند. بر این اساس ، چنین بیمارانی معمولاً نباید برای معالجه مجدد در نظر گرفته شوند.

- اگرچه نظارت مكرر آزمايشگاهي براي بررسی آسيب سلول هاي کبدي توصيه مي شود ، اما مشخص نيست كه نظارت دوره اي آنزيم هاي كبدي از بروز نارسايي كامل كبدي جلوگيري خواهد كرد. با این حال ، به طور کلی اعتقاد بر این است که تشخیص زودرس آسیب کبدی ناشی از دارو به همراه عدم مصرف دارو، احتمال بهبودی را افزایش می دهد. بر این اساس ، برنامه نظارت بر کبد زیر توصیه می شود.

- قبل از شروع درمان با تولکاپون ، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باید آزمایش های مناسب را انجام دهد تا از وجود بیماری کبد جلوگیری کند. در بیمارانی که مشخص شد کاندیدای مناسبی برای درمان با تولکاپون هستند ، سطح ALT و AST باید در ابتدا و سپس به صورت دوره ای (یعنی هر 2 تا 4 هفته) برای 6 ماه اول درمان اندازه گیری شود. پس از 6 ماه اول ، نظارت دوره ای با توجه به وضعیت بالینی در فواصل زمانی مشخص توصیه می شود. اگرچه نظارت مکرر بیشتر احتمال تشخیص زودرس را افزایش می دهد. اگر دوز به 200 میلی گرم 3 بار در روز افزایش یابد ، باید مانیتورینگ آنزیم کبدی قبل از افزایش دوز صورت گیرد و سپس هر 2 تا 4 هفته طی 6 ماه اول آزمایشات لازم انجام شود. پس از 6 ماه ، نظارت دوره ای با توجه به وضعیت بالینی در فواصل زمانی مشخص توصیه می شود.

- اگر ALT یا AST بیش از 2 برابر حد بالایی نرمال (ULN) باشد یا اگر علائم و نشانه های بالینی نشان دهنده شروع اختلال عملکرد کبدی است (مثلاً تهوع مداوم ، خستگی ، بی حالی، بی اشتهایی ، زردی ، ادرار تیره ، خارش ، وحساسیت به لمس ربع فوقانی سمت راست بدن) باید تولکاپون قطع شود.

- تغییر تفکری / رفتاری غیرطبیعی: ممکن است شامل عقاید پارانوئید ، توهم ، سردرگمی ، رفتار شبیه روان پریشی ، بی نظمی ، رفتار پرخاشگرانه ، تحریک و هذیان باشد.

- تضعیف CNS: بیماران گزارش کرده اند که هنگام انجام فعالیت های روزمره زندگی خود دچار خواب آلودگی شده اند که بدون علائم هشدار دهنده قابل توجه رخ می دهد. نظارت بر خواب آلودگی در روز یا اختلال در خواب لازم است.

- اسهال: با تاخیر (شروع پس از 2 تا 12 هفته) همراه بوده است. با احتیاط در بیمارانی که بیماری دستگاه گوارش دارند یا در معرض خطر کم آبی بدن هستند.

- توهم: ممکن است باعث توهم شود (در عرض 2 هفته) ، که ممکن است با کاهش لودوپا بهبود یابد. این عارضه ممکن است در بیماران بالای 75 سال افزایش یابد.

- هماچوری: 2 تا 5 % از بیماران در کارآزمایی های بالینی دچار هماچوری شدند.

- اختلالات Impulse control: عوامل دوپامینرژیک مورد استفاده در بیماری پارکینسون یا سندرم پاهای بی قرار با رفتارهای اجباری همراه بوده اند که به صورت قمار پاتولوژیک ، افزایش میل جنسی (افزایش بیش از حد) و / یا خوردن زیاد است. بحث بر سر این است که آیا این پدیده مربوط به بیماری زمینه ای ، رفتارهای قبلی / اعتیاد و... است  یا مرتبط به  درمان دارویی است. کاهش دوز یا قطع درمان ممکن است دربرخی موارد، باعث بهبود رفتاری شود.

-افت فشار خون اورتوستاتيك ، اسهال ، توهم ، اختلالات روانپزشکی ، راببيديوليز ، اختلال درعملکرد كليه و كبد ، هماتوري ، hyperpyrexia، سردرگمي و اختلالات فیبروتیک ممكن است رخ دهد.

-ممکن است با ریسک بالاتر ملانوم در بیماران مبتلا به پارکینسون مرتبط باشد.

-با مهار کننده غیر انتخابی MAO (یعنی مهار کننده های MAO-A) مصرف نشود. این ترکیب ممکن است منجر به مهار اکثر مسیرهای متابولیسم طبیعی کاتکول آمین شود.

-دیسکینزی: با احتیاط در بیماران مبتلا به دیسکینزی استفاده می شود. تشدید دیسکینزی گزارش شده است. کاهش دوز لوودوپا ممکن است مورد نیاز باشد ، به خصوص در بیماران با دوز لوودوپا> 600 میلی گرم روزانه یا با دیسکینزی متوسط تا شدید.

-  عوامل دوپامینرژیک پس ازقطع دارو یا کاهش ناگهانی دوز ، با سندرم شبیه به سندرم بدخیم نورولپتیک همراه هستند. در صورت قطع درمان ، بیماران باید از نزدیک تحت نظارت قرار گیرند.

-در مصرف همزمان با سایر داروهای تضعیف کنندهCNS ، داروهای آرام بخش ، داروهای روانگردان یا اتانول احتیاط کنید. در مورد انجام وظایفی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند ، باید به بیماران هشدار داد (به عنوان مثال ، کار با ماشین آلات ، رانندگی). در بیمارانی که خواب آلودگی قابل توجهی دارند ممکن است درمان قطع شود.

-بیماران باید از نظر ملانوما از نزدیک مورد بررسی قرار گیرند و معاینات دوره ای پوست انجام شود.

-بیماران مبتلا به پارکینسون که با آگونیست های دوپامینرژیک تحت درمان قرار می گیرند ، به طور مرتب نیاز به نظارت دقیق بر روی علائم و نشانه های افت فشار خون بخصوص در هنگام افزایش دوز دارند و باید از این خطر آگاه شوند.

-از قطع ناگهانی دارو خودداری کنید.

دربیماری کبد؛ سابقه مشکلات کبدی ناشی از تولکاپون؛ یا سابقه آسیب عضلات یا تب و سردرگمی ناشی از استفاده از هر دارویی ، نباید از این دارو استفاده کنید.

-اگر در 14 روز گذشته از مهار کننده MAO استفاده کرده اید ، از تولکاپون استفاده نکنید. مهار کننده های MAO شامل ایزوکروبوکسازید، لاینزولید، فنلزین ، رساگیلین ، سلژیلین ، ترانیل سیپرومین و سایر موارد هستند.

-برای اینکه مطمئن شوید تولکاپون برای شما بی خطر است، در صورت داشتن اختلالات زیربه پزشک خود اطلاع دهید:

بیماری کبد؛ بیماری کلیوی؛  فشار خون پایین

C ( داروهای گروه C فقط باید با تجویز پزشک مورد مصرف قرار بگیرد. خطرات ناشی از مصرف این گروه از داروها هنوز رد نشده است و یا اینکه مطالعات انسانی انجام نشده است و پزشک زمانی که احساس کند فواید مصرف این گروه از داروها از مضرات احتمالی آن بسیار بیشتر است و مصرف آن برای بیمار ضروری است تجویز انجام می‌دهد. )

در خرگوشها ، دردوز 3.7 برابر دوز توصیه شده روزانه انسان افزایش سقط جنین اتفاق افتاد. هنگام تجویزبه موشهای صحرایی ماده در آخرین بخش حاملگی و در طول شیردهی اختلال در رشد و یادگیری مشاهده شد.
تولکاپون به طور کلی با لوودوپا / کاربی دوپا تجویز می شود ، و لوودوپا / کاربی دوپا با ناهنجاری های احشایی و اسکلتی در خرگوش ها شناخته می شود. ترکیبی از این دارو با لوودوپا / کاربی دوپا در مطالعات حیوانات منجر به افزایش ناهنجاریهای جنینی می شود. کاهش وزن بدن جنین نیز گزارش شده است. هیچ داده کنترل شده ای در بارداری بشر وجود ندارد.

تولکاپون در صورتی باید استفاده شود که مزایای استفاده از ان از خطرات عدم مصرف آن بیشتر باشد

دفع در شیر انسان: ناشناخته

دفع شده در شیر حیوانات: بله

خطرات برز صدمات شدید کبدی باید در نظر گرفته شود.

سافینامید