اطلاعات دارویی اینوترسن

اینوترسن الیگونوکلئوتید باعث کاهش mRNA TTR جهش یافته و وحشی از طریق اتصال به mRNA TTR می شود ، که منجر به کاهش پروتئین TTR سرم و رسوب پروتئین TTR در بافت ها می شود.

جذب : سریع

توزیع: V_d: 293L

متابولیسم: متابولیزه شده توسط نوکلئازها به نوکلئوتیدهای با طولهای مختلف

دفع: ادراری  < 1%

پیک اثر: 2 تا 4 ساعت

پیک غلظت:  6.39 mcg/mL

AUC : 90 mcg·hr/mL

نیمه عمر: 32.3   روز

پروتئین بایندینگ : > 94%

کلیرانس: L/hr 3.18

پلی نوروپاتی

پلی نوروپاتی آمیلوئیدوزیس ترانس تیرتین ارثی

284 میلی گرم SC یک بار در هفته؛ هر هفته در همان روز تزریق شود

اگر دوز فراموش شود هرچه سریعتر دوز رامصرف کنید. اگر دوز بعدی در طی 2 روز آینده باشد ، دوز از دست رفته را حذف کنید و دوز بعدی را در روز تعیین شده مصرف کنید.

تغییرات دوز:

ترومبوسیتوپنی: تعداد پلاکت ها در طول درمان:

-تعداد پلاکت>100,000/mm³: 284 میلی گرم یک بار در هفته ادامه دهید. هفتگی تعداد پلاکت ها را کنترل کنید

-100,000/mm³> تعداد پلاکت > 75,000 :

 قطع درمان ومانیتور تعداد پلاکت به صورت هفتگی تا زمان بازگشت پلاکت به >100,000/mm³

-75,000/mm³> تعداد پلاکت > 50,000 :

قطع درمان و مانیتور تعداد پلاکت 2 بار در هفته تا زمان مشاهده پلاکت > 75,000/mm³ به صورت 3 نوبت پیاپی، سپس مانتینور یک بار در هفته انجام شود و تا زمان مشاهده تعداد پلاکت >100,000/mm³  به صورت 3 نوبت پیاپی وبالاتربودن سود ادامه درمان در مقایسه با ریسک ترومبوسیتوپنی و خونریزی، ادامه مصرف دارو از سر گرفته نشود.

-50,000/mm³> تعداد پلاکت > 25,000 :

قطع درمان و مانیتور تعداد پلاکت 2 بار در هفته تا زمان مشاهده پلاکت > 75,000/mm³ به صورت 3 نوبت پیاپی، سپس مانتینور یک بار در هفته انجام شود.  در صورت وجود عوامل خطر اضافی برای خونریزی (سن بیشتراز60 سالگی ، مصرف همزمان داروهای ضد انعقادی یا ضد پلاکت ها ، سابقه قبلی خونریزی های بزرگ)، نظارت مکرر را در نظر بگیرید.و تا زمان مشاهده تعداد پلاکت >100,000/mm³  به صورت 3 نوبت پیاپی وبالاتربودن سود ادامه درمان در مقایسه با ریسک ترومبوسیتوپنی و خونریزی، ادامه مصرف دارو از سر گرفته نشود.

درمان ترومبوسیتوپنی با کورتیکواستروئیدها توصیه می شود و قطع مصرف داروهای ضد پلاکت یا ضد انعقاد را در نظر بگیرید.

-تعداد پلاکت < 25,000:

به طور دائم درمان را قطع کنید. مانیتورروزانه تعداد پلاکت تا زمان مشاهده پلاکت > 25,000/mm³ به صورت 2 نوبت پیاپی. سپس مانیتور تعداد پلاکت 2 بار در هفته تا زمان مشاهده پلاکت > 75,000/mm³ به صورت 3 نوبت پیاپی. سپس مانیتور تعداد پلاکت 1 بار در هفته تا حداقل 8 هفته پس از قطع مصرف دارو، وضعیت بیمارپایدار باشد.

درمان ترومبوسیتوپنی با کورتیکواستروئیدها توصیه می شود و قطع مصرف داروهای ضد پلاکت یا ضد انعقاد را در نظر بگیرید.

UPCR  یا eGFR:

-نسبت پروتئین ادرار به کراتینین (UPCR)> 1000 mg/g یا eGFR < 45 mL/min/1.73 m²:

در انتظار ارزیابی بیشتر ، دوز را ادامه دهید

- اگر< eGFR  45 mL/min/1.73 m² یا  UPCR < 1000 mg/gیک بار مشاهده شود یا علت کاهش عملکرد کلیه اصلاح شود ممکن است دوز هفتگی از سر گرفته شود

- UPCR> 2000 mg/g: ارزیابی بیشتر برای گلومرولونفریت حاد، انجام دهید

- اگر گلومرولونفریت حاد تأیید شد ، به طور دائم قطع کنید

تعداد پلاکت < L/ 10 ^ 9* 100
سابقه گلومرولونفریت حاد ناشی از اینوترسن
حساسیت به دارو

>10%
قلبی عروقی: ادم محیطی (19٪) ، آریتمی قلبی (13٪) ، پری سنکوپ (13٪ ≤) ، سنکوپ (13 ≤)
سیستم عصبی مرکزی: سردرد (26٪) ، خستگی (25٪) ، لرز (18٪) ، پارستزی (10٪)
دستگاه گوارش: حالت تهوع (31٪) ، استفراغ (15٪).
هماتولوژیک و انکولوژیک: ترومبوسیتوپنی (24٪ )؛ ترومبوسیتوپنی شدید: 3٪) ، کم خونی (17٪)
ایمونولوژیک: افزایش آنتی بادی (30٪)
واکنش محل تزریق (49٪)
عضلانی و اسکلتی: درد عضلانی (15٪) ، آرترالژی (13٪)
کلیه: نارسایی کلیوی (14٪)
تب (20٪)

1%-10%
قلبی عروقی: افت فشار خون وضعیتی (8٪)
دستگاه گوارش: کاهش اشتها (10٪) ، زریوستومیا (5٪)
هماتولوژیک و انکولوژیک: کبود شدگی (7٪) ، ائوزینوفیلی (5٪)
کبدی: افزایش آنزیم های کبدی (9٪)
عفونت: افزایش آلانین آمینوترانسفراز سرم (≥3 x ULN: 8%; ≥8 x ULN: 3%) ، عفونت باکتریایی (7٪)
کلیه: گلومرولونفریت (3٪)
تنفسی: تنگی نفس (9٪) ، علائم شبه آنفولانزا (8٪)
غدد درون ریز و متابولیک: کمبود ویتامین A

<1%
هپاتيت اتويمونيوني ، حوادث عروق مغزي و عروق كرونر ، بيماري كبدي ، واكنش حساسيت ، ترومبوسيتوپني ، كمردرد ، پاراپلژيا ، اختلال در گفتار ، واسكوليت، کاهش وزن

مگلومین کامپاند , داساتینیب , اکساپروزین , فنوپروفن , کلوفارابین , نتیل مایسین سولفات , دیاتریزوات (آمیدوتریزوئیک اسید) , گالیم نیترات , اوروکیناز | یوروکیناز , یوتالامات , بینیمتینیب , راموسیروماب , آیوکساگلات , ادتات دی سدیم (EDTA) , اولسالازین , کانگرلور , دفیبروتاید

عوامل دارای خواص ضد پلاکت (به عنوان مثال ، مهار کننده های P2Y12 ، NSAID ها ، SSRI ها و غیره): Inotersen ممکن است اثر ضد پلاکت این عوامل را تشدید کند. مانیتور دقیق مورد نیاز است.
ضد انعقادها: Inotersen ممکن است اثر ضد انعقادی این داروها را تقویت کند. مانیتور دقیق مورد نیاز است.

- کاهش تعداد پلاکت ممکن است منجر به ترومبوسیتوپنی ناگهانی و غیرقابل پیش بینی شود ، که می تواند تهدید کننده زندگی باشد

- یک بیمار کارآزمایی بالینی بر اثر خونریزی داخل جمجمه درگذشت

- منع مصرف در بیماران با تعداد پلاکت <x 10 ^ 9 / L100

-قبل از شروع داروی اینوترسن مقدار پلاکت را بدست آورید

-در طول درمان ، اگر تعداد پلاکت ≥x 10^9/L 75 باشد تعداد پلاکت را هرهفته بشمارید ،

اگر مقادیرپلاکت  < x 10^9/L 75، بیشتر از هر هفته ، شمارش کنید.

-اگر علائم یا علائم ترومبوسیتوپنی بروز کرد ، در اسرع وقت تعداد پلاکت را شمارش کنید. دوز را ادامه دهید تا زمانی که تعداد پلاکت تعیین شده توسط یک متخصص پزشکی قابل تفسیر و قابل قبول باشد

-پس از قطع درمان به هر دلیلی ، شمارش تعداد پلاکت ها را به مدت 8 هفته ادامه دهید

یا اگر تعداد پلاکت ها <100 x 10^9/L باشد ، مدت بیشتری شمارش پلاکت را ادامه دهید تا تأیید کنید که تعداد پلاکت ها> x 10 ^ 9 / L 75باقی مانده است.

-اینوترسن می تواند باعث گلومرولونفریت شود که ممکن است منجر به نارسایی کلیوی وابسته به دیالیز شود و ممکن است نیاز به درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی داشته باشد . یک بیمار کارآزمایی بالینی که دچار گلومرولونفریت شده و درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی را دریافت نکرده است ، به دیالیزوابسته شد.

- درکلینیکال ترایال ها ، موارد گلومرولونفریت همراه با سندرم نفروتیک بوده که می تواند تظاهرات ادم ، انعقاد پذیری با ترومبوز وریدی یا شریانی داشته باشد و باعث افزایش استعداد ابتلا به عفونت شود.

- به طور کلی نباید در بیماران مبتلا به UPCR ≥1000 شروع شود

- قبل از شروع دارو ، کراتینین سرم ، EGFR ، UPCR را اندازه گیری کنید

-در طول درمان ، کراتینین سرم ، EGFR ، UPCR را هر 2 هفته اندازه گیری کنید.

-در بیمارانی که مبتلا به UPCR ≥1000 و یا eGFR <45 mL/min/1.73 m² هستند ، تجویز نکنید

تعداد پلاکت های غیر قابل تفسیر ممکن است به دلیل جمع شدن پلاکتها بین آنتی بادی های ضد پلاکت و EDTA  رخ دهد. اگر به جمع شدن پلاکت به واسطه EDTA مشکوک هستید ، شمارش تعداد پلاکت ها را با استفاده از یک ضد انعقاد کننده متفاوت (به عنوان مثال ، سدیم سیترات ، هپارین) تکرار کنید.

-اینوترسن می تواند باعث گلومرولونفریت منجر به نارسایی کلیوی وابسته به دیالیز شود. مانیتوردقیق مورد نیازاست؛ برای درمان گلومرولونفریت سرکوب کننده سیستم ایمنی مورد نیازاست. از مصرف در بیمارانی که درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی در آنها توصیه نمی شود ، خودداری کنید.

-ممکن است طی 2 روزاول از مصرف اولین دوز باعث سکته مغزی شود. همچنین ممکن است در این مدت علائمی از رلیز سیتوکین (مثلاً تهوع ، استفراغ ، درد عضلانی ، ضعف) و سطح سرمی پروتئین C-reactive بیشتر از 100 mg/L مشاهده شود.

-سطح ویتامین A ممکن است کاهش یابد. مکمل روزانه توصیه می شود؛ اگر علائم چشمی حاکی از کمبود ویتامین A مشاهده شد به چشم پزشک مراجعه کنید (به عنوان مثال شب کوری)

-ممکن است باعث ایجاد واکنش های التهابی ، از جمله ترومبوسیتوپنی ، گلومرولونفریت یا به ندرت ، واسکولیت سیستماتیک اتوآنتی بادی سیتوپلاسمی ضد نوتروفیل (ANCA) شود.

- ALT ، AST و بیلی روبین را کنترل کنید

- ممکن است حساسیت ایجاد شود. درمان را قطع کنید

- با توجه به خطر ترومبوسیتوپنی ، در صورت همزمانی مصرف اینوتروسن با ضدپلاکتها یا ضد انعقادها احتیاط کنید

- در صورت مصرف همزمان با داروهای دیگری که ممکن است عملکرد کلیه را مختل کند ، احتیاط کنید

در برخی از مطالعات در حیوانات ، عوارض جانبی مشاهده شد. در مطالعات حیوانی ، تجویز SC اینوترسن به خرگوشهای باردار منجر به زایمان زودرس و کاهش وزن بدن جنین شد

اینوترسن سطح ویتامین A سرم را کاهش می دهد. غلظت مناسب ویتامین A برای رشد جنین مورد نیاز است.

دفع و توزیع در شیر مادر مشخص نیست.

مزایای سلامتی شیردهی را باید در کنار نیاز بالینی مادر به دارو و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیر مادر در نظر گرفت.