اطلاعات دارویی اوزانیمود

اسفنگوزین-1-فسفات (S1P) یک فسفولیپید مهم است که به انواع مختلف گیرنده های متصل به جی-پروتئین اتصال می یابد، که بعنوان S1P1-SR شناخته می شود. S1P و رسپتورهایی که به آنها متصل می شود عملکردهای منظمی درسیستم ایمنی، قلبی عروقی، ریوی، و عصبی دارند. S1P میتواند بصورت فراگیر بیان شود و نقش پررنگی در مدیریت التهابات ایفا کند. رسپتورهای S1P1R، S1P2R و S1P3R در سیستم های قلبی عروقی، ایمنی و عصبی مرکزی یافت می شوند. S1P4R در سلول های لنفوسیتیک و هماتوپوئتیک حضور دارد و بیان S1P5R فقط در طحال(روی سلول های NK) یا در سیستم مرکزی عصبی یافت می شود.
اوزانیمود یک تعدیل کننده ی انتخابی رسپتورهای S1P است و به انواع S1P1R و S1P5R متصل می شود. مکانیسم عمل اوزانیمود دقیقا مشخص نیست،  ولی این دارو به به احتمال زیاد مهاجرت لنفوسیت هایی که معمولا التهاب مرتبط با MS را تشدید می کنند، کاهش می دهد.

اوزانیمود لنفوسیت های در گردش ایجاد کننده ی التهاب عصبی حاصل از MS را کاهش می دهد، علایم ناتوان کننده و احتمالا پیشرفت بیماری را کاهش می دهد. در مطالعات بالینی، اوزانیمود کاهش حجم مغز بدنبال MS را در مناطق مختلف کاهش داد. اوزانیمود باعث لخته شدن لنفوسیت های محیطی می شود که این کار از لنفوسیت های در گردش در مجاری گوارشی می کاهد.
بعد از قطع دوز 0.92 میلی گرمی اوزانیمود، میانگین زمان لازم برای لنفوسیت های عروق محیطی برای بازگشت به رینج نرمال خودشان 30 روز بود، با تخمین حدود 90 درصد بیماران در رینج نرمال طی 3 ماه.

اوزانیمود در شروع دوزینگ ممکن است یک کاهش گذرا در ضربان قلب ایجاد کند. یک برنامه ی منظم تیتراسیون رو به بالا از 0.23 میلی گرم تا 0.46 و 0.92 میلی گرم میزان کاهش ضربان قلب را کاهش می دهد.

جدب:
زمان پیک پلاسما: 6-8 ساعت

توزیع:
حجم توزیع: 5590 لیتر
اتصال به پروتئین: 98.2 %

متابولیسم:
توسط آنزیم های مختلفی متابولیزه می شود و متابولیت های اصلی در گردش (مثل CC112273 و CC1084037) و چندین متابولیت فعال فرعی(مثل RP101988، RP101075 و RP101509) با فعالیت و انتخابیت مشابه روی S1P1 و S1P5 را ایجاد می کند.

حذف:
کلیرانس(اوزانیمود): 192 لیتر بر ساعت (37%)

نیمه عمر:
اوزانیمود:~21 ساعت »15%
CC112273 و متابولیت مستقیم متقابلش CC1084037: ~یازده روز »104%

دفع:
 در درجه اول از متابولیت های غیرفعال تشکیل شده است.
ادرار: ~26 %
مدفوع: ~37 %

تیتراسیون دوز اولیه و نگهدارنده:
روزهای 1-4: 0.23 میلی گرم خوراکی روزانه
روزهای 5-7: 0.46 میلی گرم خوراکی روزانه
روزهای 8 به بعد: 0.92 میلی گرم خوراکی روزانه

شروع مجدد بعد از قطع درمان:
دوهفته ی اول درمان: درصورت فراموشی یک دوز، طبق رژیم تیتراسیون شروع، درمان را مجددا شروع کنید.
بعد از دوهفته ی اول درمان: درصورت فراموشی یک دوز، درمان را طبق برنامه ی قبلی پیش ببرید.

تغییرات دوز:
نارسایی کلیوی: هیچگونه تغییر دوزاژی نیاز نیست.
نارسایی کبدی: توصیه نمی شود، اثر نارسایی کبدی روی فارماکوکینتیک متابولیت اصلی فعال اوزانیمود مشخص نیست.

دولاسترون , دوفتیلید , بپریدیل , پرومازین , داساتینیب , اومکلیدینیوم بروماید + ویلانترول استنشاقی , ومورافنیب , جفیتینیب , کارموستین , لوالبوترول , انتاکاپون , گلاسدگیب , الباسویر/گرازوپرویر , تمسیرولیموس , اکسی مورفون , واکسن مننگوکوک کنژوگه , ودولیزوماب , افاتوموماب , اکرلیزوماب , دوپیلوماب , واکسن کلرا , انترکتینیب , سیلتوکسی مب , دروکسی دوپا , کلورسیکلایزین , کپماتینیب , نسیریتاید , فم تراستوزومب , نیراپاریب

موارد منع مصرف:
انفارکتوس میوکارد، آنژین ناپایدار، سکته مغزی، TIA، نارسایی قلبی ناتوان کننده ی نیازمند بستری، یا کلاس III یا IV نارسایی قلبی طی 6 ماه گذشته.
بلوک دهلیزی-بطنی(AV) درجه دوم یا سوم Mobitz، سندرم سینوس بیمار، یا بلوک سینوآتریال، مگر اینکه بیمار یک ضربان ساز عملکردی داشته باشد.
آپنه خواب شدید
همزمان با مهارکنندگان MAO

احتیاطات:
ممکن است آمینوترانسفراز های کبدی بالا برود.
بر اساس مطالعات حیوانی، ممکن است که باعث آسیب جنینی بشود.
آزمایشات بالینی گزارش هایی پیرامون افزایش فشارخون سیستولیک داده اند، لذا فشارخون را طی درمان پایش کنید و بطور مناسب آن را کنترل کنید.
کاهش های وابسته به دوز FEV1 و FVC گزارش شده است، اگر از نظر بالینی این مورد نشان داده شد، ارزیابی اسپیرومتریک عملکرد تنفسی را طی درمان انجام دهید.
تنطیم کننده های اسفنگوزین 1-فسفات خطر افزایش ادم ماکولا دارند؛ در افراد با سابقه ی یووئیت یا دیابت احتیاط شود.
موارد نادر از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی در بیماران دریافت کننده ی تعدیل کننده ی رسپتور S1P گزارش شده است.
تشدید شدت بیماری، شامل عود کردن بیماری، بندرت پس از قطع تنظیم کننده ی رسپتور S1P گزارش شده است.

عفونت ها:
اوزانیمود با ترسیب برگشت پذیر لنفوسیت ها در بافت لنفاوی، باعث یک کاهش متوسط در تعداد لنفوسیت های خونی محیطی تا 45% مقادیر اولیه می شود.
افزایش خطر حساسیت به عفونت ها که برخی از آنها ماهیت جدی دارند، گزارش شده است.
عفونت های تهدید کننده ی حیات و کشنده در بیماران دریافت کننده ی اوزانیمود گزارش شده است.
در بیماران با عفونت فعال، شروع درمان با این دارو را تا برطرف شدن عفونت به عقب بیاندازید.
درصورت بروز عفونت جدی، درمان را قطع کنید.
بدلیل نیمه عمر طولانی مدت اوزانیمود، تا 3 ماه بعد از قطع مصرف اوزانیمود پایش عفونت ها را ادامه دهید.

برادی آریتمی و تاخیر های هدایت AV:
دوز شروع ممکن است که بصورت گذرا باعث کاهش ضربان قلب و تاخیر هدایت AV شود؛ برنامه ی تیتراسیون را تا رسیدن به دوز نگهدارنده دنبال کنید.

تجویز خوراکی:
میتوان با یا بدون غذا مصرف کرد.
از غذاهای با تیرامین بالا خودداری شود (مثل غذاهای مانده، تخمیری، فراوری شده، دودی شده و نمک سود ها)
کپسول را درسته ببلعید.

عوارض جانبی:
عفونت مجاری تنفسی فوقانی، بالا رفتن ترانس آمیناز های کبدی، افت فشارخون وضعیتی، عفونت مجاری ادراری، درد کمر، بالا رفتن فشار خون، درد فوقانی شکم، ادم ماکولار، برادی کاردی، حساسیت بیش از حد مثل بثورات و کهیر، کاهش وابسته به دوز FEV1 و FVC

مرور تداخلات دارویی:
سرکوب کننده های ایمنی، تنظیم کننده های ایمنی و داروهای ضد سرطان:
بعد از قطع اوزانیمود، زمان متوسط برای بازگشت به محدوده متعادل لنفوسیت های عروق محیطی 30 روز است، با تخمین حدود 90 درصد بیماران در رینج متعادل طی 3 ماه، این نتیجه به دست آمده است.
استفاده از سرکوب کننده های ایمنی در این دوره ممکن است که منجر به اثر دیگری روی سیستم ایمنی بشود، بنابراین احتیاطات لازم باید موقع شروع سایر داروها طی 4 هفته بعد از آخرین دوز اوزانیمود مصرفی، اعمال شود.
برعکس، هنگام تغییر از داروهای با اثر ایمنی طولانی مدت، نیمه عمر و نحوه عملکرد این داروها باید مدنظر قرار بگیرد تا از اثر اضافی سرکوب کننده ایمنی ناخواسته جلوگیری شود و همزمان خطر دوباره فعال شدن بیماری با شروع اوزانیمود کم شود.
شروع درمان با اوزانیمود بعد از درمان با آلمتوزومب توصیه نمی شود.

داروهای آنتی آریتمی، طولانی کننده های QT یا داروهایی که ضربان قلب را کاهش می دهند:
مطالعه ای درمورد بیماران در معرض خطر QT انجام نشده است.
داروهای آنتی آریتمی کلاس Ia (مثل کینیدین و پروکایین آمید) و کلاس III (مثل آمیودارون و سوتالول) با مواردی از تورساد د پوینت در بیماران دارای برادی کاردی مرتبط بوده اند.
بدلیل اثرات افزودنی بالقوه بر ضربان قلب، درمان با اوزانیمود نباید در بیماران دریافت کننده ی داروهای طولانی کننده ی QT شروع شود.

واکسیناسیون:
واکسیناسیون ممکن است طی درمان و تا 3 ماه بعد از قطع اوزانیمود موثر نباشد.
بدلیل خطر عفونت، از واکسن های زنده ی ضعیف شده طی درمان با اوزانیمود و تا 3 ماه بعد از قطع آن، جلوگیری شود.

مهارکنندگان و القاکنندگان CYP2C8:
متابولیت های فعال با CYP2C8 متابولیزه می شوند.
مهارکنندگان قوی CYP2C8: تجویز همزمان بدلیل افزایش قرار گرفتن در معرض سیستمیک متابولیت های فعال و بالطبع خطر عوارض جانبی توصیه نمی شود.
القاکنندگان قوی CYP2C8: از تجویز همزمان بپرهیزید، چون ممکن است باعث کاهش قرار گرفتن در معرض داروها و متابولیت ها و کارایی آنها شود.

مهارکنندگان BCRP:
تجویز همزمان بدلیل افزایش در معرض قرار گرفتن متابولیت های فعال و خطر عوارض جانبی توصیه نمی شود.

مهارکنندگان MAO:
تجویز همزمان با مهارکنندگان MAO-B ممکن است مواجهه ی متابولیت های فعال اوزانیمود در بدن را کاهش دهد.
بعلاوه، متابولیت های اوزانیمود ممکن است MAO را مهار کنند.
پتانسیل تداخل بالینی با مهار کنندگان MAO مطالعه نشده است، با این حال خطر افزایشی مهار کننده MAO غیر انتخابی ممکن است که به بحران فشارخونی منجر شود.
بنابراین تجویز همزمان با مهارکنندگان MAO (مثل سلژیلین، فنلزین، لینزولید) ممنوع است.
حداقل باید 14 روز بین قطع اوزانیمود و شروع مصرف مهارکنندگان MAO فاصله بیافتد.

داروهای آدرنرژیک و سروتونرژیک:
از آنجا که یک متابولیت فعال اوزانیمود در شرایط آزمایشگاهی، MAO-B را مهار می کند، احتمال بروز واکنش های جانبی جدی از جمله بحران فشار خونی وجود دارد.
تجویز همزمان با داروهای نسخه ای یا بدون نسخه که احتمال بالا بردن نوراپی نفرین یا سروتونین را دارند (مثل داروهای اپیوییدی، SSRI ها، ضدافسردگی های سه حلقه ای یا تیرامین) توصیه نمی شود.
بیماران از نظر فشارخون بالا با استفاده همزمان سمپاتومیمتیک باید کنترل شوند.
 
تیرامین:
MAO در دستگاه گوارش و کبد (در درجه اول نوع A) محافظت در برابر آمین های برون زا(مثل تیرامین) را فراهم میکند.
اگر تیرامین دست نخورده جذب شود، ممکن است فشارخون شدید مثل بحران فشارخونی ایجاد کند.
غذاهای مانده، تخمیر شده، فراوری شده، و نمک سود ها که مقادیر زیادی از آمین های برون زا دارند(مثل پنیر مانده، ماهی نمک سود شده)، ممکن است باعث آزاد شدن نوراپی نفرین که فشارخون را بالا میبرد شود(واکنش تیرامینی).
از مصرف غذاهای حاوی مقادیر بالای تیرامین هنگام مصرف اوزانیمود جلوگیری شود.

اطلاعات در مورد مصرف این دارو در زنان باردار موجود نیست.
بر اساس مطالعات حیوانی، ممکن است که باعث آسیب جنینی شود.

مطالعات حیوانی:
اثرات سوء بر رشد فرزندان مشاهده شده است، شامل مردن جنین، افزایش ناهنجاری های جنینی و تغییرات عصبی رفتاری در عین سالم بودن مادران.
در خرگوش ها، در مواجهه با سطح اوزانیمود سرمی مادر و متابولیت هایش ناهنجاری عروق خونی جنین رخ داده است.
اثبات شده است که گیرنده ی S1P تحت تاثیر اوزانیمود، یک نقش کلیدی در تشکیل جنین، شامل رشد عروقی و عصبی، دارد.

پیشگیری از بارداری:
قبل از شروع درمان، خانم های توانا از نظر بارداری را از عوارض جدی جنینی و اهمیت پیشگیری از بارداری طی درمان و تا 3 ماه بعد از قطع اوزانیمود، آگاه کنید.

اطلاعاتی در مورد حضور این دارو در شیر انسان و اثراتش بر نوزاد شیرخوار یا تولید شیر موجود نیست.

مطالعات حیوانی:
در پی تجویز خوراکی، اوزانیمود و/یا متابولیت هایش در شیر رت های شیرده در مقادیری بالاتر از سطح پلاسمای مادر تشخیص داده شد.

اینترفرون بتا-1b , گلاتیرامر استات , اینترفرون بتا- 1a