اطلاعات دارویی اوسیلودروستات

سندرم کوشینگ یک اختلال غدد درون ریز است که از تماس مزمن و زیاد با گلوکوکورتیکوئید ها ناشی می شود، علایم آن شامل نازک شدن پوست و مو، افزایش وزن، ضعف عضلات و پوکی استخوان می باشد، همچنین مجموعی از اختلالات روانی، قلبی و ایمونولوژیکی رخ می دهد. سندرم کوشینگ اغلب با درمان های بیرونی که باعث رسوب دوزهای فوق فیزیولوژیکی گلوکوکورتیکوئیدها می شود، رخ می دهد؛ مثل انواع اسپری های بینی، کرم های پوستی و استنشاقی ها. بیماری کوشینگ همچنین گاهی در اثر افزایش کورتیزول درون زا بدنبال ترشح زیادی هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک(ACTH) ازغده ی هیپوفیز رخ می دهد.
اوسیلودروستات یک مهارکننده ی آنزیم 11-بتا-هیدروکسیلاز (CYP11B1) و در مقادیر کمتر آلدوسترون سنتتاز(CYP11B2) می باشد. آنزیم CYP11B1 مسئول کاتالیز مرحله ی آخر سنتز کورتیزول است - که با مهار این آنزیم- اوسیلودروستات به نرمال شدن سطوح کورتیزول درون زا و کاهش علایم بیماری کوشینگ کمک می کند.

اوسیلودروستات با مهار آنزیم کاتالیز کننده ی مرحله ی نهایی سنتز کورتیزول، مقدار کورتیزول درون زا را کاهش می دهد. از آنجا که سطح کورتیزول درون زا بعنوان یک نشانگر برای اثر دارو عمل می کند، مقدار کورتیزول آزاد ادرار 24 ساعته ی بیمار طی تیتراسیون شروع، هر یکی دو هفته، و بعد از آن هر یکی دو ماه باید اندازه گیری شود تا اطمینان حاصل شود که کورتیزول در سطح فیزیولوژیکی مناسب خود باقی می ماند.
اوسیلودروستات به شدت متابولیزه می شود و نیازمند تغییرات دوز در بیماران با نارسایی کبدی است.
اوسیلودروستات می تواند باعث طولانی شدن وابسته به دوز فاصله ی QTc شود و باید در بیماران با خطر بالاتر اولیه، با احتیاط مصرف شود (بطور مثال بصورت همزمان با داروهای طولانی کننده ی QT، ناهنجاری های الکترولیتی). قبل از شروع درمان، بیماران باید یک نوار قلب اولیه داشته باشند و هرگونه ناهنجاری الکترولیتی(بخصوص هایپوکالمی و هایپومنیزیمی) باید درمان شود.
از آنجا که اوسیلودروستات سنتز کورتیزول را در مراحل نهایی آن مهار می کند، مصرف آن ممکن است باعث تجمع پیشساز های کورتیزول، پیشساز های آلدوسترون و آندروژن ها شود. تجمع پیشساز کورتیزول، 11-دئوکسی کورتیکواسترون، میتواند رسپتور های مینرالوکورتیکوئیدی را فعال کند که منجر به هایپوکالمی، ادم یا ازدیاد فشارخون می شود. بیماران باید از نظر این علایم ارزیابی شوند چون نشانه هایی از ازدیاد 11-دئوکسی کورتیکواسترون می باشند. همچنین علایمی مثل هیرسوتیسم، آکنه و هیپرتریکوزیس نیز ممکن است نشانه هایی از افزایش سطوح آندروژن ها باشند.

جذب:
زمان پیک پلاسما: 1 ساعت

توزیع:
اتصال به پروتئین: 36.4%
حجم توزیع: 100 لیتر

متابولیسم:
آنزیم های CYP مختلف (مثل CYP3A4 و CYP2B6 و CYP2D6) و UDP-گلوکورونوسیل ترانسفرازها در متابولیسم نقش دارند.
هیچ آنزیمی بیشتر از 25% در پاکسازی کل نقش ندارد.
بنظر می رسد که متابولیت ها در اثر فارماکولوژیکی نقشی نداشته باشند.

دفع:
نیمه عمر: 4 ساعت

حذف:
90.6 % ادراری (5.2 % تغییر نیافته)
1.58 % از راه مدفوع

تیتراسیون:
در شروع، با 1-2 میلیگرم دوبار در روز شروع کنید، بیشتر از هر دوهفته دوز را اضافه نکنید، آن هم باید بر اساس تغییرات کورتیزول، تحمل شخصی و بهبود نشانه ها و علایم بیماری کوشینگ باشد.
درصورت تحمل بیمار، دوز را به 10 میلی گرم دوبار در روز برسانید و ادامه دهید تا مقدار کورتیزول آزاد 24 ساعته ی ادرار (UFC) از بالاترین سطح نرمال (ULN) بالاتر باشد، سپس هر دو هفته 5 میلی گرم دوبار در روز اضافه کنید.
سطوح کورتیزول را حداقل از دو سطح UFC ادرار 24 ساعته هر یکی دو هفته بررسی کنید تا پاسخ بالینی مناسب دریافت شود.

نگهدارنده:
دوز نگهدارنده برای هر شخص بسته به سطح کورتیزول و علایم/نشانه هایش متفاوت است.
دوز نگهدارنده در آزمایشات بالینی از 2-7 میلی گرم دوبار در روز متغیر است.
بالاترین دوز نگهدارنده ی توصیه شده 30 میلی گرم دوبار در روز می باشد.
وقتی به دوز نگهدارنده رسیدید، سطح کورتیزول را حداقل هر یکی دو ماه بررسی کنید.

تغییرات دوز:
وقفه ها یا تغییرات:
اگر سطح UFC به کمتر از رینج هدف رسید، دوز را کاهش یا سریعا دارو را قطع کنید، کاهش سطح کورتیزول خیلی سریع است و/یا علایم هیپوکورتیزولیسم بروز داده می شود؛ در صورت نیاز گلوکوکورتیکوئید را آغاز کنید.
درصورتی که سطح کورتیزول پلاسما کمتر از رینج هدف قرار گرفت و بیمار علایم نارسایی آدرنال را بروز داد، اوسیلودروستات را قطع کنید و درمان جایگیزین گلوکوکورتیکوئید بیرونی را قرار دهید.
درصورت قطع درمان، وقتی سطح کورتیزول در محدوده ی هدف قرار گرفت و علایم برطرف شد، با دوزهای پایین تر درمان را شروع کنید.

نارسایی کلیوی:
هیچ تغییر دوزی نیاز نیست.
بدلیل کاهش دفع UFC در نارسایی متوسط تا شدید کلیوی، در تفسیر سطح UFC احتیاط کنید.

نارسایی کبدی:
متوسط (Child-Pugh A): هیچ تغییر دوزی نیاز نیست.
متوسط (Child-Pugh B): دوز شروع را به یک میلی گرم دوبار در روز کاهش دهید.
شدید (Child-Pugh C): دوز شروع را به یک میلی گرم موقع خواب کاهش دهید.
ممکن است درمورد همه ی بیماران با نارسایی کبدی، حین افزایش دوز و تیتراسیون، پایش عملکرد آدرنال بیشتری مورد نیاز باشد.

ملاحظات دوزینگ:
قبل از شروع درمان، هایپوکالمی و هایپومنیزیمی را برطرف کنید.
یک نوار قلب در ابتدا بگیرید؛ پس از شروع درمان، هر یک هفته نوارقلب جدید بگیرید وهمینطور درصورت نیاز ادامه دهید.

هایپوکورتیزولیسم:
اوسیلودروستات مقدار کورتیزول را کاهش می دهد و می تواند منجر به هایپوکورتیزولیسم و گاهی اوقات نارسایی آدرنال تهدید کننده ی حیات بشود.
کاهش کورتیزول، تهوع، استفراغ، خستگی، درد شکمی، کاهش اشتها و گیجی ایجاد می کند؛ کاهش زیاد آن ممکن است به کاهش فشار خون و غیرعادی شدن سطوح الکترولیت ها و کاهش قند خون منجر شود.
و این عارضه ممکن است در هر زمانی از دوره ی درمان رخ دهد، دلایل هایپوکورتیزولیسم را بررسی کنید(بطور مثال عفونت یا استرس فیزیکی).
مقدار کورتیزول ادرار 24 ساعته(UFC)، کورتیزول سرمی یا پلاسما و علایم/نشانه ها را بررسی کنید.
اگر سطح UFC به کمتر از رینج هدف رسید، دوز را کاهش یا سریعا دارو را قطع کنید، کاهش سطح کورتیزول خیلی سریع است و/یا علایم هیپوکورتیزولیسم بروز داده می شود.
درصورتی که سطح کورتیزول پلاسما کمتر از رینج هدف قرار گرفت و بیمار علایم نارسایی آدرنال را بروز داد، اوسیلودروستات را قطع کنید و درمان جایگیزین گلوکوکورتیکوئید بیرونی را قرار دهید.
درصورت قطع درمان، وقتی سطح کورتیزول در محدوده ی هدف قرار گرفت و علایم برطرف شد، با دوزهای پایین تر درمان را شروع کنید.
بعد از قطع دارو، سرکوب کورتیزول ممکن است تا نیمه عمر 4 ساعته ی دارو باقی بماند.

طولانی شدن QTc:
طولانی شدن فاصله ی QT در مصرف اوسیلودروستات، وابسته به دوز است(بیشترین میزان افزایش QTcF تا 5.3 میلی ثانیه در دوز 30 میلی گرم تخمین زده شده است) که ممکن است منجر به آریتمی های قلبی بشود.
قبل از شروع، نوار قلب اولیه را با اندازه گیری فاصله ی QTc بدست آورید و پس از آن، مرتب فاصله ی QTc را در بیمار کنترل کنید.
هایپوکالمی و/یا هایپومنیزیمی بیمار را قبل از شروع اصلاح کنید و آن ها را طی درمان مرتب چک کنید؛ ناهنجاری های الکترولیتی را درصورت وجود، اصلاح کنید.
درصورت بالا رفتن فاصله ی QTc به بالاتر از 480 میلی ثانیه، سریعا دارو را قطع کنید.
با افراد دارای ریسک فاکتور های طولانی شدن QT با احتیاط برخورد کنید (مثلا سندرم QT مادرزادی، نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، ناهنجاری اللکترولیتی اصلاح نشده و همراه با سایر داروهای طولانی کننده ی QT) و برای این موارد تعدد پایش نوارقلبی بیشتری لحاظ کنید.

بالا رفتن پیشساز های هورمون های آدرنال و آندروژن ها:
اوسیلودروستات سنتز کورتیزول را مهار می کند و ممکن است که باعث افزایش مقدار پیشساز های در گردش کورتیزول و آلدوسترون(11-دئوکسی کورتیزول و 11-دئوکسی کورتیکواسترون) و همچنین افزایش آندروژن ها شود.
افزایش 11-دئوکسی کورتیکواسترون ممکن است رسپتور های مینرالوکورتیکوئیدی را فعال کند و باعث عوارضی همچون هایپوکالمی، تورم و ازدیاد فشارخون شود.
هایپوکالمی را قبل از شروع درمان اصلاح کنید.
بیماران را از لحاظ هایپوکالمی، بدتر شدن فشارخون و تورم بررسی کنید.
هایپوکالمی ناشی از اوسیلودروستات را بوسیله ی پتاسیم وریدی یا مکمل های خوراکی، بسته به شدت آن، اصلاح کنید؛ اگر با وجود مکمل های پتاسیم، هایپوکالمی جبران نشد، از آنتاگونیست های مینرالوکورتیکوئید استفاده کنید؛ کاهش دوز اوسیلودروستات یا قطع آن نیز ممکن است لازم باشد. 
تجمع آندروژن ها ممکن است منجر به هیرسوتیسم، هیپرتریکوزیس و آکنه در خانم ها شود.

مروری بر تداخلات دارویی:
مهار کنندگان قوی CYP3A4:
اوسیلودروستات یک واکنشگر CYP3A4 است » تداخل جدی
درصورت مصرف همزمان با این داروها، لازم است که دوز اوسیلودروستات به 50% کاهش یابد.

القاکنندگان قوی CYP3A4 و/یا CYP2B6:
اوسیلودروستات یک واکنشگر CYP3A4 است » تداخل جدی و CYP2B6 » تداخل متوسط
تجویز همزمان با القا کنندگان قوی CYP3A4 و/یا CYP2B6 ممکن است باعث کاهش غلظت اوسیلودروستات و بالطبع کارایی آن شود.
قطع القاکنندگان CYP2B6 و/یا CYP3A4 درصورت مصرف همزمان با اوسیلودروستات، ممکن است منجر به افزایش غلظت اوسیلودروستات و بالطبع ایجاد عوارض جانبی شود.

واکنشگرهای CYP1A2 و CYP2C19:
اوسیلودروستات توانایی بالقوه ای در مهار CYP1A2 و CYP2C19 در کارازمایی های بالینی نشان داده است لذا باید در مصرف همزمان با واکنشگرهای این آنزیم ها که پنجره درمانی باریکی دارند احتیاط شود.

داروهای طولانی کننده ی QTc:
اوسیلودروستات باعث طولانی شدن وابسته به دوز QT می شود که لازم است در مصرف همزمان با سایر داروهای طولانی کننده ی فاصله ی QT احتیاط شود.

تجویز خوراکی:
میتوان با یا بدون غذا مصرف کرد.
دوز فراموش شده: دوز بعدی را طبق برنامه ی منظم قبلی مصرف کنید.

عوارض جانبی:
نارسایی آدرنال، خستگی، تهوع، سردرد، تورم، التهاب نازوفارنکس، استفراغ، التهاب مفاصل، درد پشت، بثورات، اسهال، افزایش کورتیکوتروپین خون، گیجی، درد شکمی، هایپوکالمی، میالژی، کاهش اشتها، غیرطبیعی بودن سطح هورمون ها، کاهش فشار خون، عفونت مجاری ادراری، افزایش تستوسترون خونی، پیرکسی، آنمی، سرفه، افزایش فشارخون، آنفلوانزا، هیرسوتیسم، آکنه، سوء هاضمه، بی خوابی، اضطراب، افسردگی، گاستروانتریت، بدخوابی، تاکی کاردی، آلوپسی، افزایش ترانس آمیناز ها، طولانی شدن QT در نوار قلب و سنکوپ

تداخلات:
منع مصرف همزمان: لفامولین
تداخل جدی، استفاده از جایگزین: آبامتاپیر، دوفتیلید، گریپ فروت، ریبوسیکلیب و توکاتینیب

اطلاعات درمورد مصرف این دارو در خانم های باردار و خطرات دارو پیرامون نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در دسترس نیست.
سندرم کوشینگ فعال، خطراتی برای مادر و جنین طی بارداری دارد.

ملاحظات بالینی:
سندرم کوشینگ فعال در زمان بارداری، با افزایش مشکلاتی و در نهایت ریسک مرگ و میر مادر و جنین در ارتباط است، شامل دیابت بارداری، فشارخون بارداری، پره اکلامپسی، مرگ مادر، سقط جنین، مرگ جنین و زایمان زودرس.

داده های حیوانی:
در مطالعات تولیدمثل خرگوش ها و رت های باردار، هنگام ارگانوژنز، هیچ نتیجه ی نامطلوبی در مواجهه ی مادر با 7.5 برابر بالاترین دوز (30 میلی گرم دو بار در روز) در AUC مشاهده نشد. 
در خرگوش ها، ایجاد سمیت مادر در 7 برابر بالاترین دوز بالینی، موجب کاهش زنده ماندن جنین ها شد.
در مورد رت های باردار، از ارگانوژنز تا شیردهی، هیچ نتیجه ی رشد نامطلوبی در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در 8 برابر بالاترین دوز بالینی (30 میلی گرم دو بار در روز) مشاهده نشد.