اطلاعات دارویی سلپرکاتینیب

سلپرکاتینیب یک مهارکننده ی کیناز نوع وحشی RET و چندین ایزوفرم جهش یافته ی آن، به اندازه ی گیرنده های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی(VEGFR1 و VEGFR3) می باشد.

تغییرات ژنوم در RET کیناز، شامل جهش در نقاط همجوشی و فعالسازی، منجر به فعالیت بیش از حد سیگنالینگ RET و رشد غیرقابل کنترل سلول ها می شود.

سرطان های مرتبط با RET و MTC با RET جهش یافته، در درجه اول برای زنده ماندن و تکثیر به این سیگنال کیناز فعال شده وابسته هستند که این وابستگی بعنوان «اعتیاد به انکوژن» یاد می شود و باعث می شود که این سرطان ها بسیار حساس به مولکول های کوچک مهار کننده ی RET باشند.

سلپرکاتینیب، با مهار انواع جهش یافته ی تیروزین کیناز های RET، اثرات آنتی توموری در سرطان های خاص دارد. بدلیل اختصاصیت زیادش به RET از بین سایر تیروزین کینازها، بنظر می رسد که سلپرکاتینیب درمقایسه با سایر مهارکنندگان مولتی کیناز مشخصات ایمنی بهبود یافته تری دارد. با وجود این، درمان با سلپرکاتینیب، عوارضی همچون سمیت کبدی، ازدیاد فشارخون، افزایش فاصله ی QT، وقایع خونریزی کننده، خطر عدم بهبود زخم، و مسمومیت جنینی ایجاد می کند؛ بعضی از بیماران نیز ممکن است به آن حساسیت نشان بدهند.

جذب:
فراهمی زیستی قطعی: 73%
زمان پیک پلاسما: 2 ساعت

توزیع:
حجم توزیع: 191 لیتر
اتصال به پروتئین: 97%

متابولیسم:
اغلب توسط CYP3A4 متابولیزه می شود.

حذف:
نیمه عمر: 32 ساعت
کلیرانس: 6 لیتر در ساعت

دفع:
مدفوع » 69% » 14% بدون تغییر
ادرار » 24% » 12% بدون تغییر

وزن کمتر از 50 کیلوگرم: 120 میلی گرم خوراکی دوبار در روز
وزن 50 کیلوگرم و بالاتر: 160 میلی گرم خوراکی دوبار درروز

تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول ادامه دهید.

تغییرات دوز:
توصیه های کاهش دوز:
وزن کمتر از 50 کیلوگرم:
کاهش اول: 80 میلی گرم دوبار در روز
کاهش دوم: 40 میلی گرم دوبار در روز
کاهش سوم: 40 میلی گرم روزانه
درصورت عدم تحمل کاهش دوز سوم، دارو را برای همیشه قطع کنید.

وزن 50 کیلوگرم و بالاتر:
کاهش اول: 120 میلی گرم دوبار در روز
کاهش دوم: 80 میلی گرم دوبار در روز
کاهش سوم: 40 میلی گرم دوبار در روز
درصورت عدم تحمل کاهش دوز سوم، دارو را برای همیشه قطع کنید.

نارسایی کلیوی:
خفیف تا متوسط (کیرانس کراتینین بیشتر مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه): تنظیم دوز نیاز نیست.
شدید (کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه): دوز توصیه شده هنوز تایید نشده است.

نارسایی کبدی:
خفیف تا متوسط:
تنظیم دوز نیاز نیست.
شدید(بیلی روبین تام بالاتر از 3-10 برابر بالاترین حد نرمال با هر AST ای):
درصورتیکه دوز کنونی 120 یا 160 میلی گرم دوبار در روز است، آن را به 80 میلی گرم دوبار در روز کاهش دهید.

دولاسترون , دوفتیلید , بپریدیل , داساتینیب , جفیتینیب , جمتوزومب , انترکتینیب , وکسلوتور

احتیاطات:

موارد شدیدی از عوارض جانبی کبدی گزارش شده است؛ ALT و AST را قبل از شروع درمان اندازه بگیرید؛ 3 ماهه ی اول درمان هر دوهفته و سپس ماهی یک بار این کار را تکرار کنید. بر اساس شدت بیماری تغییر دوز یا قطع دارو توصیه می شود.

ازدیاد فشارخون گزارش شده است؛ داروهای ضد فشارخون را مدیریت کنید؛ بعد از یک هفته از شروع دارو، فشارخون را اندازه بگیرید و سپس حداقل ماهانه آن را پایش کنید.

بیماران در خطر از نظر طولانی شدن QTc را ارزیابی کنید؛ فاصله ی QT، الکترولیت ها و TSH را در ابتدا و سپس بصورت دوره ای ارزیابی کنید.

ممکن است حوادث خونریزی دهنده ی جدی ای رخ دهد؛ درصورت خونریزی شدید تهدید کننده ی حیات، دارو را برای همیشه قطع کنید.

مواردی از ازدیاد حساسیت گزارش شده است، علایم شامل تب، بثورات و آرترالژی یا میالژی بهمراه کاهش پلاکت ها یا ترانس آمینازها می باشند.

نقص در ترمیم زخم بیماران دریافت کننده ی داروهای مهارکننده ی مسیر سیگنالینگ فاکتور رشد اندوتلیال عروقی ممکن است. حداقل 7 روز قبل از جراحی ها و تا دو هفته بعد از جراحی های بزرگ و تا خوب شدن کامل زخم ها، از تجویز دارو خودداری نمایید.

طبق مطالعات تولید مثلی حیوانات و مکانیسم عمل دارو، آسیب های جنینی محتمل است.

مرور تداخلات دارویی:
مهارکنندگان یا القاکنندگان قوی یا متوسط CYP3A4:
سلپرکاتینیب اغلب توسط CYP3A4 متابولیزه می شود.
از مصرف همزمان این دارو با مهارکنندگان یا القاکنندگان قوی یا متوسط CYP3A4 خوداری کنید.

عوامل کاهش دهنده ی اسید:
تجویز همزمان با این داروها، از غلظت پلاسمایی سلپرکاتینیب می کاهد که منجر به کاهش کارایی می شود.
از مصرف همزمان با PPI ها، آنتاگونیست های رسپتور H2 و آنتی اسیدهای موضعی خوددرای کنید.
درصورت عدم امکان اجتناب، در مصرف با PPI ها، سلپرکاتینیب را همراه غذا، و در مصرف با آنتاگونیست های H2 یا عمل کننده های موضعی، زمان تجویز دارو را تغییر و با غذا مصرف کنید.

طولانی کردن QT:
سلپرکاتینیب با طولانی کردن QTc نیز مرتبط است، پایش QT را در این بیماران با تکرر بیشتری نسبت به بیماران دریافت کننده ی سایر داروهای شناخته شده در زمینه ی طولانی کردن QT، انجام دهید.

واکنشگرهای CYP2C8 و CYP3A4:
سلپرکاتینیب یک مهارکننده ی متوسط CYP2C8 و ضعیف CYP3A4 می باشد. از مصرف همزمان این دارو با واکنشگرهای CYP2C8 و CYP3A4، زمانیکه تغییر اندک غلظت دارو با عوارض زیادی همراه است، خودداری نمایید.

تجویز خوراکی:
با غذا یا بدون غذا می تواند مصرف شود، در مصرف همزمان با PPI ها، باید با غذا مصرف شود.
دوز را بر اساس وزن بصورت دوبار در روز تجویز کنید.
کپسول را درسته ببلعید، شکسته یا جویده نشود.
دوز فراموش شده: دوز فراموش شده را تنها درصورتیکه بیشتر از 6 ساعت تا دوز برنامه ریزی شده ی بعدی باقی مانده است، مصرف کنید.
دوز استفراغ شده: دوز اضافی ای مصرف نکنید، مصرف دارو را با دوز برنامه ریزی شده ی بعدی ادامه دهید.

عوارض جانبی:
افزایش AST و ALT، افزایش گلوکز، کاهش لکوسیت ها، کاهش آلبومین، خشکی دهان، اسهال، افزایش کراتینین، افزایش آلکالاین فسفاتاز، ازدیاد فشارخون، خستگی، تورم، کاهش پلاکت ها، افزایش کلسترول تام، بثورات، کاهش سدیم، یبوست، کاهش منیزیم، افزایش پتاسیم، تهوع، درد شکمی، سردرد، افزایش بیلی روبین، کاهش گلوکز، سرفه، طولانی شدن QT، استفراغ، خونریزی.

تداخلات:
منع مصرف: کونیواپتان
تداخل جدی، از جایگزین ها استفاده نمایید: آبامتاپیر، آتازاناویر، کلاریترومایسین، داروناویر و ریبوسیکلیب

براساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم عمل دارو، در تجویز این دارو برای خانم های باردار، احتمال ایجاد آسیب های جنینی وجود دارد.
با این وجود اطلاعاتی درمورد مصرف این دارو در بارداری موجود نیست.
قبل از شروع درمان، از وضعیت بارداری خانم های در سنین باروری، مطلع شوید.
به بیماران در مورد خطرات احتمالی، هشدار دهید.

مطالعات حیوانی:
مصرف این دارو در رت های باردار طی ارگانوژنز، در مواجهه ی رت مادر با دارو - که تقریبا برابر با مواجهه ی انسانی در دوز بالینی 160 میلی گرم دو بار در روز بود- منجر به بدخیمی هایی در جنین شد.

جلوگیری از بارداری:
حین درمان و تا یک هفته بعد از قطع دوز نهایی در خانم های سنین باروری و در آقایان متاهل با همسران در سنین باروری، باید از روش جلوگیری موثری استفاده شود.

باروری:
این دارو ممکن است در خانم ها و آقایان نازایی ایجاد کند.

اطلاعات پیرامون حضور سلپرکاتینیب و متابولیت هایش در شیر انسان یا اثراتش بر نوزاد شیرخوار یا تولید شیر موجود نیست.

به خانم های شیرده توصیه می شود که طی درمان و تا یک هفته بعد از دوز نهایی به فرزند خود شیر ندهند.